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抗衰老全新靶點,抑制IL-11通路可延長哺乳動物壽命

原載自:www.tielongxhd6.cn[技術(shù)資料頻道]  2024-08-15  瀏覽次數(shù):344

 

IL11是IL6細(xì)胞因子家族的一種多功能細(xì)胞因子,除IL6外,還包括白血病抑制因子(LIF)、抑癌素M (OSM)、纖毛神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)、心肌營養(yǎng)因子-1 (CT-1)、心肌細(xì)胞因子樣細(xì)胞因子(CLC)、神經(jīng)生成素(NPN/CT-2)、IL-27和IL-31。


IL-11是由多種不同的細(xì)胞類型產(chǎn)生的,并且具有廣泛的活性,包括刺激血小板生成和紅細(xì)胞生成的能力,促進(jìn)巨核細(xì)胞的產(chǎn)生、分化和成熟,并與其他造血生長因子協(xié)同作用。IL-11也被證明具有免疫調(diào)節(jié)功能,如調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的分化和功能,誘導(dǎo)CD4+ T細(xì)胞的Th2和/或Th17極化,刺激B細(xì)胞IgG的產(chǎn)生,保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受炎癥相關(guān)損傷。此外,它還能調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生,促進(jìn)破骨細(xì)胞發(fā)育,抑制脂肪生成,調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞增殖和凋亡。

 

圖片1(1).png

 

 

 


信號通路

 

 
 

 IL-11主要通過JAK/STAT3、Ras/Raf/MAPK和磷脂酰肌醇3激酶(PI3K/Akt)三條下游信號通路調(diào)控細(xì)胞功能。

 

JAK/STAT信號通路是IL-11廣為人知的下游信號通路。IL-11信號轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及GP130,由STAT3的激活和相對低水平的STAT1介導(dǎo)。在IL-11與其受體結(jié)合后,JAK與適配蛋白形成復(fù)合物。STATs隨后被酪氨酸磷酸化,導(dǎo)致其二聚化并與受體復(fù)合物分離?;罨腏AK激酶可導(dǎo)致酪氨酸磷酸化和STAT家族轉(zhuǎn)錄因子的刺激。IL-11可誘導(dǎo)酪氨酸磷酸化STAT3和STAT1,但后者在較高濃度下以劑量依賴性的方式發(fā)生。STAT在特定酪氨酸殘基上被JAK磷酸化,并且STAT同二聚體和異二聚體通過SH2結(jié)構(gòu)域?qū)?。磷酸化的STATs二聚化,轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中,并觸發(fā)靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。

 

IL-11及其受體IL-11R在成纖維細(xì)胞中的信號通路通過非典型的ERK依賴性自分泌信號驅(qū)動纖維原性蛋白合成。高濃度的rhIL-11可促進(jìn)活性GTP結(jié)合形式Ras的形成,從而促進(jìn)Raf激酶的激活,進(jìn)而使MEK激酶磷酸化,導(dǎo)致MAPK激活并隨后調(diào)控細(xì)胞內(nèi)靶點。

 

IL-11也激活PI3K/AKT通路,不依賴于gp130的酪氨酸磷酸化。這種機(jī)制是IL-11和IL-6共有的。IL-11通過激活PI3K、Akt和AP-1信號通路上調(diào)MMP-13的表達(dá),進(jìn)而增強(qiáng)MMP-13誘導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移。因此,IL-11通過PI3K/Akt通路參與腫瘤發(fā)生。

 

圖片2.png

 

 

 

藥物研發(fā)進(jìn)展

 
 
 

2024年7月18日,新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊在 Nature 期刊發(fā)表了研究促炎蛋白IL-11的促衰老效應(yīng)論文。抑制IL-11能顯著改善老年小鼠的健康壽命,延緩衰老,使哺乳動物的中位壽命延長24.9%左右。2019年,勃林格殷格翰收購了Enleofen的治療平臺,于去年啟動了IL-11抗體BI 765423的一期臨床。2024年6月份,美國生物科技公司Lassen Therapeutics獲得3100萬美元的A輪融資,用于開發(fā)IL-11抗體藥物。

 

表格_Sheet1(1).png

 

 

科佰生物

為助力IL11靶點藥物研發(fā),南京科佰開發(fā)了IL11 Effector Reporter Cell報告基因細(xì)胞篩選模型。部分細(xì)胞產(chǎn)品驗證結(jié)果如下:

 

IL11 Effector Reporter Cell CBP74114

 

圖片3.png

 

Figure 3. Dose Response of Recombinant Human IL-11 Protein in IL11 Effector Reporter Cell(C12).

 

圖片4.png

 

Figure 4. Inhibition of rhIL11 induced Reporter Activity by IL11 Neutralization Ab in IL11 Effector Reporter Cell(C12).

 

 

 

 

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