GLP-1（胰高血糖素樣肽1）和GIP（葡萄糖依賴性促胰島素肽）都是人腸道黏膜分泌的一種腸促胰素多肽，分別由近端腸道K細胞和遠端腸道L細胞產生。前者可以與胰島β細胞上的GLP-1R受體結合并刺激胰島素分泌，產生降低血糖的作用，還可以減少食物攝取和延緩胃排空，控制體重；后者與GIPR受體結合后具有調節(jié)能量代謝、抑制胃酸和胃蛋白酶分泌、刺激胰島素釋放、抑制胃的蠕動和排空等功能，可補充 GLP-1R受體作用，現(xiàn)有研究表明GIP的主要作用為：

1. 刺激胰島素分泌；

2. 作用于大腦，增加神經肽分泌，降低大腦活躍度；

3. 改變能量代謝，減少肌肉和肝臟中的脂肪氧化分解；

4. 促進葡萄糖進入脂肪細胞并轉化為脂肪，促進脂肪細胞餐后炎癥反應，降低血糖水平。

盡管GIP通過促進胰島素分泌和調節(jié)促胰高血糖素分泌來調節(jié)血糖的作用已經被廣泛證實，但研究人員對于開發(fā)GIPR激動劑還是拮抗劑治療糖尿病和肥胖一直存在爭議。然而，隨著近幾年來tirzepatide（一種禮來開發(fā)的GIPR和GLP-1R雙重激動劑）臨床數據公布和作用機制研究的深入，表明GIP可通過激活胰島α細胞中GIPR來調節(jié)胰高血糖素分泌，通過胰島α和β細胞相互作用誘導更多的胰島素分泌，而不僅僅只是通過激活胰島β細胞中的GIPR來促進胰島素分泌。三期臨床數據表明，tirzepatide降糖和降低體重效果超過索馬魯肽，GIPR激動劑還通過降低食物攝入和增加耗能來減輕體重，與GLP-1受體激動劑配合，具有很好的效果，開發(fā)用于治療糖尿病、肥胖癥和非酒精性脂肪性肝炎，使GLP1R/GIPR/GCGR雙靶點/三靶點激動劑藥物的開發(fā)煥發(fā)了生機。
 

Figure 3. PHASE 2B DATA AT 26 WEEKS

 

GIPR靶點藥物研發(fā)現(xiàn)狀
 

GIPR靶點目前尚無藥物上市，在研藥物均為GLP-1R/GIPR/GCGR 雙靶點或三靶點激動劑，其中大部分為多肽藥物，其余為蛋白藥物，除禮來 tirzepatide已完成三期臨床試驗準備上市外，其余大都處于在臨床前、申請臨床或早期臨床階段。目前能緊跟禮來步伐的，有勃林格殷格翰的BI 456906 和信達生物 IBI-362，都處于II期臨床階段，還有東陽光藥、恒瑞、華東醫(yī)藥等處于臨床前早期研發(fā)階段。

Table 1. 國內在研GLP-1雙靶點/三靶點新藥

針對GIPR靶點藥物的開發(fā)、生產放行和研究需求，科佰生物開發(fā)了GIPR/CRE-Luc/HEK293細胞株。部分數據展示如下：

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GIPR/CRE-Luc/HEK293 CBP71346

Figure 4. Recombinant GIPR/CRE-Luc/HEK293 constitutively expressing GIPR.

Figure 5. GIPR/CRE Reporter - HEK293 Recombinant Cell Line (C37).


藥物靶點模型
 

報告基因細胞模型可以很好的反映分子作用機制，同時具備更小的變異性和更好的可操作性，已被中檢院及藥企廣泛應用于抗體藥物生物活性的檢定，對于藥物研發(fā)、質量控制、批次放行都有重要意義。

科佰生物公司十分重視研發(fā)創(chuàng)新，憑借細胞功能改造技術、高精度和靈活的基因編輯工具平臺，提供包括激酶，GPCR，免疫治療，耐藥等多類疾病靶點的藥物檢測細胞模型。目前已覆蓋四百多株現(xiàn)貨細胞模型，同時提供高質量的Cell-base生物測活服務。