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CSF1R細(xì)胞篩選模型

原載自:www.tielongxhd6.cn[技術(shù)資料頻道]  2020-01-20  瀏覽次數(shù):4471

CSF1R是一種單程酪氨酸激酶跨膜受體,屬于Ⅲ型蛋白酪氨酸激酶受體家族,它主要表達(dá)在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面,通過(guò)其活化控制巨噬細(xì)胞的生長(zhǎng)、功能和分化。CSF1R主要可以被兩種細(xì)胞因子CSF1(MCSF;CSF-1)IL-34(IL34)激活,形成同源二聚體,導(dǎo)致其激酶活性被激活,CSF1R的配體可以激活包括MAPK/ERK在內(nèi)的許多細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路。當(dāng)ERK磷酸化時(shí),Elk1與血清應(yīng)答因子(SRF)形成復(fù)合物,并與血清應(yīng)答因子(SRE)結(jié)合,導(dǎo)致大量有絲分裂誘導(dǎo)基因的表達(dá)。這種相互作用可以被許多癌癥類型所利用,如彌漫型腱鞘膜巨細(xì)胞瘤(dt-GCT),以逃避免疫系統(tǒng)通過(guò)過(guò)度表達(dá)細(xì)胞因子CSF1,驅(qū)動(dòng)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)的發(fā)育和存活,進(jìn)而抑制腫瘤的局部免疫反應(yīng)。此外,CSF-1誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞群還與炎癥和骨疾病等多種疾病的病理學(xué)相關(guān)。因此,CSF1R在腫瘤及免疫類疾病方面都是一個(gè)非常有潛力的治療靶點(diǎn)。

CSF1R抑制劑

1. 小分子抑制劑

針對(duì)CSF1R這樣一個(gè)激酶靶點(diǎn),眾多公司致力于其小分子激酶抑制劑的開發(fā)。近期備受關(guān)注的就是Daiichi Sankyo公司開發(fā)的Pexidartinib,該藥于2019年8月獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市,用于治療功能受限且不適合手術(shù)改善的癥狀性腱鞘巨細(xì)胞瘤(TGCT)成人患者, Pexidartinib是該疾病的獲批藥物。該藥同時(shí)還針對(duì)多種類型的腫瘤開展了臨床實(shí)驗(yàn)(如表一所示)。此外,針對(duì)該靶點(diǎn)的小分子抑制劑,還有多個(gè)已上市藥物 (見表二)以及在研藥物(見表三)。

表一

表二

表三

 

 2. 靶向CSF1/CSF1R的大分子藥物

除了眾多小分子激酶抑制劑以外,針對(duì)阻斷CSF1R與其配體相互作用的大分子生物藥(主要示針對(duì)CSF1R胞外配體結(jié)合區(qū)域的抗體)也在臨床開發(fā)中,目前主要的在研的靶向CSF1R的生物藥如表四所示。

(表四)

 

3. CSF1R靶向藥聯(lián)合腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑

惡性腫瘤微環(huán)境中有一些所謂的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM),現(xiàn)在認(rèn)為有免疫抑制活性,這被認(rèn)為是PD-1抑制劑耐藥的一種可能的機(jī)制,而CSF1R信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)巨噬細(xì)胞的分化和存活至關(guān)重要,并且對(duì)腫瘤中相關(guān)巨噬細(xì)胞的促進(jìn)和免疫抑制功能起著關(guān)鍵的作用,所以通過(guò)抑制CSF1R進(jìn)一步解除腫瘤免疫抑制理論上有一定根據(jù)。因此,一些靶向CSF1R的小分子抑制劑或抗體都在被嘗試用于和PD-1抗體要聯(lián)用。盡管早在2017年,F(xiàn)ive Prime公布了其CSF1R抗體cabiralizumab (FPA008)與Opdivo聯(lián)用的一期臨床結(jié)果欠佳,但包括Array, Apollomics在內(nèi)的多個(gè)公司仍在嘗試小分子CSF1R抑制劑與PD-1 抗體藥的聯(lián)合治療方案,以期能增強(qiáng)PD-1抑制劑的藥效。

 

CSF1R 細(xì)胞篩選模型

針對(duì)CSF1R靶點(diǎn),科佰開發(fā)了多種細(xì)胞篩選模型,可以根據(jù)需要分別用于靶點(diǎn)相關(guān)的細(xì)胞表型分析,靶點(diǎn)特異性的信號(hào)通路及相關(guān)機(jī)制研究,以及評(píng)估藥物對(duì)靶點(diǎn)的結(jié)合能力等。產(chǎn)品信息及數(shù)據(jù)如下:

 

產(chǎn)品列表

 

部分產(chǎn)品數(shù)據(jù)

1.BaF3_CSF1R (CSF1 Dependent)

Figure 1. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the BaF3_CSF1R (CSF1 Dependent) Stable Cell Line.

 

2.HEK293-CSF1R-SRE-Luc

Figure 2. Recombinant HEK293 cell line expressing firefly luciferase gene under the control of CRE response elements with constitutive expression of CSF1R(Colony Stimulating Factor 1 Receptor).

 

Figure 3. Detect Luciferase assay by Promega Bright-Glo Luciferase Assay System. HEK293/CFS1R-SRE Luciferase Reporter cells were stimulated by CSF1, the EC50 was 3.75ng/ml.

 

 Figure 4. HEK293/CFS1R-SRE Luciferase Reporter cells were stimulated by CSF1 inhibitors.

 

3.HEK293-CSF1R

Figure 5. Recombinant HEK293 stably expressing human CSF1R (full-length human CSF1R cDNA (NP_005202) ).

 

部分文字,圖片來(lái)源網(wǎng)絡(luò)

 

●   KRAS突變抑制劑細(xì)胞篩選模型

●   共刺激免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)及其細(xì)胞篩選模型

 

 

 

 

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